Un nuovo farmaco progettato, testato e prodotto per una persona soltanto ha portato agli estremi le potenzialità della medicina di precisione, suscitando allo stesso tempo domande importanti sull'etica e le regole per i medicinali. Quella descritta sul New England Journal of Medicine è la storia di Mila Makovec e del milasen, la molecola che porta il suo nome, studiata esclusivamente per la sua rarissima condizione genetica.
Prognosi infausta. Mila, che ha 8 anni e vive a Longmont, in Colorado, è affetta dalla malattia di Batten, una patologia congenita neurodegenerativa che ha iniziato a manifestarsi cinque anni fa, e che l'ha nel tempo resa incapace di nutrirsi, stare in piedi e sostenere la testa da sola. In pochi anni, la malattia l'ha privata della vista e di gran parte della capacità di parola. Mila aveva bisogno di un sondino per mangiare e doveva sopportare una trentina di crisi convulsive al giorno. La progressione del morbo che negli USA colpisce 2-4 bambini ogni centomila nati, è rapida e con esito spesso fatale.
Una forma ancora più rara. La diagnosi è arrivata nel dicembre 2016, ma il caso di Mila era particolarmente complesso. La malattia di Batten è una condizione recessiva: per svilupparla occorre ereditare due versioni mutate di un gene, il CLN7. Mila ne presentava soltanto una: l'altra copia sembrava normale, un fatto che almeno teoricamente avrebbe dovuto prevenire la comparsa del disturbo.
A marzo 2017, Timothy Yu e i colleghi del Boston Children's Hospital hanno scoperto che il problema della copia intatta del gene era un frammento extra di DNA che interferiva con la produzione di un'importante proteina.
Quando le cellule provavano a leggere le istruzioni genetiche per la produzione di proteine per i lisosomi (gli organelli che si occupano della pulizia cellulare), queste istruzioni venivano "tagliate" prematuramente, lasciando il processo a metà. Con i lisosomi fuori uso, il materiale di scarto si accumula all'interno delle cellule e ne causa la morte prematura.
Una strada percorribile. Yu e colleghi hanno capito che un farmaco biologico a base di oligonuclidi antisenso avrebbe fatto al caso di Mila. Queste brevi frammenti di materiale genetico si legano alle "istruzioni sbagliate" nelle cellule del paziente e mascherano l'errore, così che la proteina necessaria possa essere prodotta. Senza dubbio sviluppare un farmaco cucito sulle esigenze di Mila sarebbe stato molto costoso, ma era l'unica opzione rimasta per salvarla.
In soli otto mesi Yu e colleghi hanno elaborato una diagnosi, messo a punto il farmaco, sottoposto il medicinale all'approvazione della Food and Drug Administration americana e iniziato la somministrazione.
Studi sulle cellule di Mila suggerivano che il neoprodotto milasen potesse ripristinare le funzioni lisosomiche, e studi sui topi facevano sperare nell'assenza di effetti collaterali.
Progressi visibili. Il 31 gennaio 2018 Mila ha ricevuto la prima iniezione del farmaco nel midollo spinale, una corsia preferenziale per il cervello. A 20 mesi dalla prima somministrazione, il bilancio è parzialmente positivo. Le crisi convulsive sono scese a un massimo di sei al giorno, e durano meno. Mila ha raramente bisogno del sondino e si nutre di cibi frullati. Non riesce a stare in piedi da sola, ma quando la si aiuta a rimanere eretta, sorregge il collo in autonomia. Non ha sofferto effetti collaterali, ma non ha recuperato la vista o le capacità linguistiche: il trattamento non ha agito sui danni pregressi.
Il milasen è ritenuto il primo farmaco destinato a un singolo paziente (le terapie anticancro CAR-T, benché personalizzate, non sono farmaci nel senso convenzionale del termine, ma cellule modificate in laboratorio a partire da linfociti T).
Come scrivono gli autori, questo singolo caso offre speranza per il futuro della medicina personalizzata: unendo le forze di diversi laboratori e compagnie farmaceutiche si potrebbero creare farmaci come quello che sta forse salvando la vita a Mila (ma che non è adatto agli altri pazienti con malattia di Batten, perché basato sulla specifica alterazione genetica della bambina).
Chi paga? Secondo Yu, gli oligonuclidi antisenso potrebbero essere considerati una piattaforma per la rapida messa a punto di trattamenti individuali. Resta da capire chi possa beneficiare di farmaci la cui produzione costa diversi milioni, non è coperta dalle compagnie assicurative e non è per ovvi motivi considerata un investimento proficuo dalle aziende farmaceutiche. La produzione del milasen è stata pagata con fondi di ricerca e con il denaro raccolto da due fondazioni private, tra cui la Mila's Miracle Foundation, fondata dalla madre di Mila proprio a questo scopo. Il costo del farmaco non è stato reso noto.
Al mondo ci sono circa 1,4 milioni di pazienti con rare e fatali malattie genetiche neurodegenerative, potenziali candidati a trattamenti come quello descritto. A meritare una chance è solo chi è in grado di pagarla, o chi è abbastanza influente da raccogliere il denaro necessario? Come si valuta l'urgenza del caso e il numero di pazienti da trattare? E con una singola persona a ricevere il farmaco, come si possono testare gli effetti a lungo termine?
L'assunzione dei rischi. In un editoriale che accompagna l'articolo, Janet Woodcock, medico direttore del Center for Drug Evaluation and Research della FDA, scrive: «Che tipo di prove sono necessarie prima di esporre un essere umano a un nuovo farmaco? Persino in malattie fatali e a rapida progressione, il precipitare di gravi complicanze o la morte non sono accettabili.
Qual è la minima attestazione di sicurezza necessaria?».
Non sono domande di facile risposta. Per il momento, Yu sostiene che la priorità vada data a pazienti le cui mutazioni riguardano singoli geni che possono essere corretti dagli oligonuclidi antisenso, e la cui malattia sia fatale, progressiva e incurabile con altri farmaci. Ma è assai probabile che sentiremo parlare di questo tema ancora a lungo.
