I vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2023 sono Katalin Karikó e Drew Weissman, per le loro scoperte sulle modifiche dei nucleosidi che hanno permesso lo sviluppo di efficaci vaccini a mRNA contro la CoViD-19. Il lavoro di questi due scienziati ha cambiato in modo radicale la nostra comprensione di come l'mRNA interagisce con il nostro sistema immunitario, e ha contribuito al rapidissimo sviluppo di vaccini contro una delle più grandi minacce alla saluta pubblica dei tempi moderni.
Katalin Karikó è nata il 17 gennaio 1955 a Szolnok, Ungheria. Lavora per la Szeged University (Ungheria) e per l'Università della Pennsylvania, Philadelphia (USA). Drew Weissman è nato il 7 settembre 1959 a Lexington, USA. Lavora per il Penn Institute for RNA Innovations, e l'Università della Pennsylvania, Philadelphia (USA).
Le motivazioni del premio. Katalin Karikó e Drew Weissman hanno scoperto che l'mRNA con base modificata può essere usato per bloccare l'attivazione di reazione infiammatorie e aumentare la produzione di proteine quando l'mRNA viene consegnato alle cellule. La loro scoperta pubblicata nel 2005 ricevette inizialmente poca attenzione, ma si è rivelata fondamentale quando l'intera comunità scientifica ha collaborato per arrivare in tempi brevi a vaccini efficaci contro la covid. Avevamo scritto della loro storia, e di quella degli altri scienziati che hanno contribuito ai vaccini anti-covid, qui.
Una promessa e molti "ma". Nelle nostre cellule, l'informazione genetica codificata nel DNA è trasferita all'RNA messaggero (mRNA) che viene usato come "stampo" per la produzione di proteine. Negli anni '80 si riuscì per la prima volta a produrre mRNA senza bisogno di colture cellulari (trascrizione in vitro): da quel momento si iniziò a pensare alla possibilità di sfruttare le tecnologie a mRNA per formulare vaccini e terapie, ma c'erano ostacoli importanti. L'mRNA trascritto in vitro era considerato instabile e difficile da consegnare all'organismo. Senza contare il fatto che dava origine a reazioni infiammatorie.
Accoppiata vincente. Queste difficoltà non scoraggiarono la biochimica ungherese Katalin Karikó, che nei primi anni '90, quando era assistente professore all'Università della Pennsylvania, era decisa a sviluppare metodi per usare l'mRNA in ambito terapeutico, nonostante le difficoltà a ottenere finanziamenti per questo progetto. Un suo collega immunologo, Drew Weissman, era interessato alle cellule dendritiche, che hanno importanti funzioni nella sorveglianza immunitaria e nell'attivazione delle risposte ai vaccini. Tra i due cominciò una fruttosa collaborazione scientifica, focalizzata su come diversi tipi di RNA interagiscono con il sistema immunitario.
mRNA a confronto. Karikó e Weissman si accorsero che le cellule dendritiche (cellule sentinella del sistema immunitario, che appartengono alla famiglia dei globuli bianchi e che hanno il compito di presentare l'antigene dei patogeni ai linfociti), riconoscevano l'mRNA trascritto in vitro come una sostanza estranea - da qui la reazione infiammatoria. Si chiesero allora perché l'mRNA delle cellule dei mammiferi non desse luogo alla stessa reazione. E capirono che tra le due versioni di mRNA dovevano esserci diverse proprietà fondamentali.
L'RNA è formato da 4 basi, abbreviate in A (adenina), U (uracile), G (guanina) e C (citosina). Karikó e Weissman sapevano che queste basi nelle cellule dei mammiferi subiscono frequenti modificazioni chimiche, che in vitro non avvengono. Si chiesero allora se non fosse proprio l'assenza di basi alterate nell'RNA trascritto in vitro a dare origine a reazioni infiammatorie indesiderate.
Per verificarlo produssero diverse varianti di mRNA, ciascuna con alterazioni chimiche specifiche alle basi, che consegnarono alle cellule dendritiche. I risultati li lasciarono senza fiato: la reazione infiammatoria era quasi del tutto cancellata quando erano presenti modifiche nell'mRNA. Questo paradigma ha cambiato per sempre le nostre conoscenze su come le cellule riconoscono e rispondono a diverse forme di mRNA. I due scienziati capirono da subito - 15 anni prima che scoppiasse la pandemia di CoViD - che le loro scoperte avrebbero avuto risvolti terapeutici fondamentali.
Più proteine. In ulteriori studi pubblicati nel 2008 e nel 2010, Karikó e Weissman dimostrarono che la consegna all'organismo di mRNA generato con modifiche di base aumentava in modo marcato la produzione di proteine rispetto a quanto avveniva con l'mRNA non modificato. L'effetto era dovuto alla ridotta attivazione di un enzima che regola la produzione di proteine. Queste due scoperte - che le modifiche di basi da un lato riducono la risposta infiammatoria e dall'altro aumentano la produzione di proteine - hanno eliminato gli ostacoli più duri alle applicazioni cliniche dell'mRNA (un altro ostacolo, quello di dover trovare un involucro lipidico per proteggere il fragile filamento di mRNA, fu superato dal biochimico Pieter Cullis, per approfondire).
Un grande fermento. L'interesse nella tecnologia a mRNA iniziò a prendere piede e nel 2010 già diverse compagnie farmaceutiche erano al lavoro allo sviluppo di queste piattaforme (per esempio contro il virus MERS-CoV, strettamente imparentato con il SARS-CoV-2, e contro Zika).
Quando scoppiò la pandemia di covid, fu così possibile sviluppare due vaccini a mRNA con basi modificate a tempo record.
BioNTech e Moderna decisero di sfruttare proprio la tecnologia sviluppata da Karikó e Weissmann. I vaccini originari sia di Pfizer/BioNTech sia di Moderna prevedevano la sostituzione dell'uridina nell'mRNA con la N1-metilpseudouridina (m1ψ) per evitare reazioni infiammatorie indesiderate, favorire la produzione di proteine e permettere di utilizzare più grandi quantità di mRNA in ogni dose di vaccino.
I vaccini in questione dimostrarono di avere un'efficacia del 95% e furono approvati nel dicembre 2020. Il resto è una storia che abbiamo vissuto sulla nostra pelle: 13 miliardi di dosi consegnate, vite salvate, una malattia letale resa affrontabile come un'influenza grazie alla protezione offerta dai vaccini.
Dopo la covid. La pandemia è stata un evento decisivo che ha portato investimenti senza precedenti sulla tecnologia dei vaccini a mRNA e ha imposto trial clinici condotti in parallelo anziché in sequenza, per accorciare i tempi richiesti completando allo stesso tempo tutti i passi necessari della sperimentazione. Ma questo sviluppo è stato possibile grazie a decenni di ricerche di base, premiati dal Nobel per la Medicina di quest'anno. Oggi sono allo studio diverse applicazioni della piattaforma a mRNA con basi modificate, come vaccini contro altre infezioni e contro il cancro, o l'uso della tecnologia per consegnare proteine immunomodulatorie.
Curiosità da Nobel. Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina, istituito dal testamento di Alfred Nobel nel 1895, è assegnato da una giuria di professori di medicina del Karolinska Institutet, un'Università medica svedese. Dal 1901 sono stati conferiti 113 Premi Nobel per la Fisiologia o la Medicina, soltanto 12 dei quali a scienziate donne (tra queste ricordiamo la neurologa italiana Rita Levi-Montalcini, premiata nel 1986 per la scoperta dei fattori di crescita).
Il record per la più giovane età al momento della premiazione è dello scienziato canadese Frederick G. Banting, che nel 1923 aveva solo 32 anni quando ricevette il Nobel per la scoperta dell'insulina. Il più anziano vincitore è stato invece il patologo statunitense Peyton Rous, premiato nel 1966 a 87 anni per la scoperta dei virus che inducono tumori. Tra i premiati ricordiamo anche una coppia di padre e figlio: Sune Bergström e Svante Pääbo (il fondatore della paleogenomica, vincitore del 2022), premiati entrambi con un Nobel per la Fisiologia o la Medicina a distanza di 40 anni.
