Malaria: così il plasmodio riesce ad eludere i farmaci

Così il parassita della malaria espelle i medicinali che dovrebbero distruggerlo: ora sappiamo dove si diffonderà la resistenza agli antimalarici e come contrastarla.

Plasmodium falciparum: parassita della malaria
Illustrazione: il parassita della malaria si moltiplica all'interno dei globuli rossi. | Kateryna Kon / Shutterstock

La lotta alla malaria si trova in una fase di stallo: ogni anno si registrano 220 milioni di nuovi casi di infezione e circa 435 mila decessi (il 61% dei quali in bambini di età inferiore ai 5 anni). Negli ultimi 15 anni la piperachina, un antimalarico di prima linea usato in combinazione con l'artemisinina, ha più che dimezzato le morti di malaria nel mondo (nel 2004 erano oltre un milione). Tuttavia, la resistenza alla piperachina sta rapidamente avanzando nel Sudest asiatico. In alcune aree, quello che un tempo era un mix di medicinali efficace riesce oggi a curare il 13% soltanto dei pazienti.

 

Una nuova ricerca pubblicata su Nature identifica ora l'origine molecolare della resistenza del plasmodio alle cure: si tratta di una specifica proteina - la PfCRT - presente sulla superficie del Plasmodium falciparum, che permette al parassita di rigettare i farmaci destinati a neutralizzarlo. La proteina è la stessa che aveva mediato la resistenza a un vecchio antimalarico di prima linea, la clorochina.

Intossicato. I farmaci antimalarici come la piperachina entrano nel vacuolo digestivo del parassita della malaria (una sorta di compartimento che funziona da stomaco) e lo alterano in modo che il plasmodio si "auto-avveleni" con le sue stesse sostanze di scarto. La proteina PfCRT si trova, non a caso, sulla membrana esterna del vacuolo. I ricercatori della Columbia University a capo dello studio, non si sono limitati a rintracciare la molecola alla base del processo. Utilizzando la microscopia crioelettronica a singola particella (Cryo-EM), la rivoluzionaria tecnica di imaging premiata nel 2017 con il Nobel per la Chimica, hanno individuato le specifiche mutazioni all'origine della resistenza.

 

La struttura della proteina PfCRT visualizzata con la microscopia crioelettronica. | Columbia University Irving Medical Center

Le dirette responsabili. La PfCRT può mutare in centinaia di modi, ma solo le alterazioni che interessano la cavità centrale della proteina permettono al plasmodio di espellere il medicinale, «come se la proteina sputasse il farmaco fuori dallo stomaco del parassita» spiega Filippo Mancia, tra gli autori. La Cryo-EM permette di visualizzare nel dettaglio la struttura delle singole proteine e le diverse conformazioni che questo assetto dinamico assume nel tempo.

 

Il cerchio si restringe. I ricercatori hanno poi testato l'abilità della PfCRT di legarsi ai farmaci e trasportarli fuori dal vacuolo, e confermato che è lì, in quelle alterazioni infinitamente piccole di una parte soltanto della proteina, il segreto di una farmaco-resistenza dal potenziale devastante per la salute mondiale.

 

La scoperta è rilevante perché, con queste informazioni, mappando il genoma del plasmodio nelle varie regioni di mondo sarà possibile prevedere quali saranno le prossime aree colpite dalla resistenza alla piperachina (una di queste potrebbe essere il Sud America). E inoltre, perché la stessa proteina potrebbe essere arruolata per ripristinare l'efficacia dei farmaci - per esempio, bloccando qualunque sua capacità di trasporto.

 

4 dicembre 2019 | Elisabetta Intini