I dati preliminari sui test del vaccino anti-covid di CureVac, il preparato a mRNA più economico e facile da conservare che si sperava di poter distribuire in tutto il mondo, non hanno dato i risultati sperati. Il vaccino di CureVac sembra avere un'efficacia del 47% appena contro la CoViD-19, un valore sotto la soglia minima stabilita dall'OMS, che potrebbe mettere a rischio la sua approvazione. Che cosa non ha funzionato? E perché i vaccini di Pfizer e Moderna, anch'essi a mRNA, hanno invece un'efficacia estremamente elevata?
Effetto varianti? Secondo la CureVac, l'azienda farmaceutica tedesca che ha prodotto il vaccino, potrebbe in parte dipendere dalle varianti di coronavirus largamente diffuse nei dieci Paesi tra Europa e America Latina in cui sono avvenuti gli studi di fase 3 (tra queste c'è la poco conosciuta variante Lambda, individuata per la prima volta in Perù). Solo un caso, tra i 124 contagi da covid avvenuti nel corso del trial di cui è stata ottenuta una sequenza genetica, è infatti riconducibile al ceppo originale di SARS-CoV-2.
Eppure, gli altri vaccini a mRNA offrono un'elevata copertura anche contro le varianti. Quello di Pfizer ha un'efficacia del 92% contro i contagi da variante Alpha (o inglese, nella vecchia dicitura), dell'83% contro la variante Delta (inizialmente individuata in India) e del 75% contro la variante Beta (emersa in Sudafrica). Difficile, insomma, sia tutta colpa delle varianti.
Un difficile equilibrio. In base alle prime ipotesi, sintetizzate in un articolo pubblicato su Nature, il problema riguarderebbe piuttosto il vaccino in sé, in particolare il rapporto tra dosaggio e composizione. Durante i test di fase 1, quelli in cui si decide il dosaggio ottimale, gli scienziati dell'Ospedale Universitario di Tubinga (Germania) avevano valutato un dosaggio compreso tra i 2 e i 20 microgrammi di mRNA per ogni iniezione. Nella dose più alta, il vaccino di CureVac causava però troppi effetti avversi, come forti mal di testa, brividi e affaticamento. Si era quindi deciso di abbassare il dosaggio.
A 12 microgrammi il vaccino è parso invece ben tollerato e tutti i soggetti sviluppavano anticorpi. I livelli di anticorpi neutralizzanti erano però relativamente bassi, simili a quelli riscontrati nei guariti da infezione naturale, ma ben più bassi di quelli presenti nei vaccinati con Pfizer o Moderna, che prevedono infatti dosaggi di mRNA più elevati. Secondo gli esperti, questo avrebbe già dovuto essere un primo campanello d'allarme per gli esiti successivi. Ma il punto è: perché il vaccino di CureVac non può essere somministrato in dosi più massicce come gli altri, senza che causi effetti collaterali importanti?
Tutti i vaccini a mRNA offrono all'organismo le istruzioni per codificare la proteina spike, che il SARS-CoV-2 usa per accedere alle cellule del corpo umano. Le cellule così istruite producono per breve tempo la spike, in assenza di infezione, così che il sistema immunitario impari a riconoscerla e a bloccarla in caso di contatti successivi.
I vaccini di Pfizer e Moderna usano però mRNA modificato. Viene cambiato uno dei mattoncini (nucleosidi) che compongono la sua molecola - in questo caso, l'uridina viene sostituita con la pseudouridina - in modo da inibire la reazione immunitaria del corpo umano e far arrivare l'mRNA direttamente alle cellule: altrimenti, le istruzioni genetiche immesse verrebbero subito riconosciute come estranee. Si pensa che questo passaggio aggiri le reazioni infiammatorie più decise messe in campo dall'organismo.
Il vaccino di CureVac altera invece la sequenza di lettere di RNA per provare a fare il suo lavoro senza essere bloccato dalle difese immunitarie. Da tempo i sostenitori della tecnologia a mRNA modificato sostengono che sia proprio questo, il segreto per l'elevata efficacia di questi vaccini di nuova generazione. E i problemi del vaccino di CureVac potrebbero dar loro ragione.
In attesa di risposte. Ci sono altre possibili spiegazioni che non vanno ancora scartate: differenze strutturali in regioni che non codificano per la spike nella stringa di istruzioni genetiche; o proprio la maggiore temperatura di conservazione, che potrebbe aver accelerato la degradazione dell'mRNA. Le risposte che troveremo saranno importanti non solo per i vaccini anti-covid, ma anche per la tecnologia mRNA in sé, e per le prospettive di cura che offre. Intanto CureVac sta lavorando, insieme all'azienda farmaceutica londinese GlaxoSmithKline, a un altro vaccino anti-covid a base di mRNA non modificato che ha provocato, negli animali, una produzione di anticorpi neutralizzanti dieci volte più elevata.
