Salute

Come agisce la variante genetica che aumenta il rischio di Alzheimer

La variante APOE4 associata all'Alzheimer rende più difficile per un gruppo di cellule del sistema nervoso isolare e proteggere le "code" dei neuroni.

È noto da tempo che la variante genetica nota come APOE4, presente in una copia soltanto nel 25% della popolazione, e in due copie nel 2-3% della popolazione, è il più significativo fattore di rischio genetico per lo sviluppo della malattia di Alzheimer. Quello che ancora sfugge è perché lo sia: qual è il meccanismo determinato da questa variante che rende più probabile l'insorgere della demenza? Uno studio del MIT appena pubblicato su Nature potrebbe aver trovato la ragione, che ha a che fare con il trasporto dei lipidi (le molecole di grasso) nel cervello.

Il gene APOE può presentarsi in diverse versioni (alleli). La più comune è l'APOE3, che non sembra influire sul rischio di Alzheimer. C'è poi l'APOE2, più rara, che potrebbe fornire una qualche forma di protezione contro questa malattia, e l'APOE4 che al contrario aumenta le probabilità di sviluppare Alzheimer. La proteina APOE è in generale incaricata di aiutare a trasportare il colesterolo e altri tipi di grasso nel sangue.

Senza protezione. Il gruppo di ricerca coordinato da Li-Huei Tsai e da Manolis Kellis, rispettivamente neuroscienzata e scienziato computazionale del MIT, è riuscito a dimostrare che nelle persone che recano una o due copie della variante APOE4, un gruppo di cellule (gli oligodendrociti) fatica a trasportare le molecole di grasso necessarie per avvolgere e isolare gli assoni, i prolungamenti dei neuroni che conducono gli impulsi nervosi.

Gli oligodendrociti fanno parte della glia, un insieme di cellule che non produce impulsi elettrici ma che offre supporto logistico ai neuroni, mantenendoli in salute e isolandoli con una sostanza a base di lipidi detta mielina. La mancanza di questa guaina contribuisce in modo importante ai sintomi dell'Alzheimer e di altre patologie, perché in assenza di "nastro isolante" le comunicazioni tra neuroni si degradano.

Grassi mal distribuiti. In studi recenti lo stesso gruppo di ricerca aveva dimostrato che l'APOE4 ostacola la gestione dei lipidi anche in altre cellule del cervello, come neuroni, astrociti e le cellule immunitarie della microglia. Le nuove analisi sono state condotte su tessuti cerebrali postmortem di 32 persone (senza, con una soltanto oppure due copie della variante APOE4, 8 delle quali decedute con Alzheimer), su colture cellulari in laboratorio e infine su topi aventi una o due copie del gene "incriminato". Nei cervelli delle persone con APOE4 è stato possibile osservare enormi quantità di colesterolo accumulato nel corpo cellulare, specialmente degli oligodendrociti, a fronte di pochi grassi dove invece servivano, e cioè attorno agli assoni.

Nessuna possibilità di uscita. Quando hanno ricreato in laboratorio colture cellulari a partire da cellule staminali dei pazienti, i ricercatori hanno visto che gli oligodendrociti delle persone con APOE4 di fatto accumulavano lipidi all'interno della loro membrana e ne rimanevano ingolfati, senza però riuscire a trasportarli all'esterno della membrana e fornirli agli assoni. Quando queste cellule sono state affiancate a neuroni nella stessa provetta, non sono infatti riuscite a rivestire di mielina le loro code, come invece hanno fatto le cellule con APOE3. Maggiori erano le copie del gene alterato, maggiore era la difficoltà nel trasporto dei grassi.

Trattamenti farmacologici. Non a caso, sia nei cervelli dei pazienti deceduti, sia nei topi con APOE4, le guaine mieliniche attorno agli assoni del corpo calloso, cioè la struttura che connette i due emisferi cerebrali, erano visibilmente più sottili. A questo punto gli scienziati hanno cercato di capire se farmaci comunemente usati per trattare il colesterolo, come le statine (che ne sopprimono la sintesi) o le ciclodestrine (che ne favoriscono il trasporto) potessero aiutare gli oligodendrociti in difficoltà. Le statine non hanno avuto effetti, ma le ciclodestrine, in laboratorio, hanno ridotto l'accumulo del grasso nelle cellule e favorito la mielinizzazione dei vicini neuroni. Effetti positivi si sono riscontrati sia sulla mielinizzazione sia di conseguenza sulla memoria dei topi con APOE4 trattati con questi farmaci.

Speranza. È ancora presto per dire se ci saranno benefici anche per i pazienti e quali, ma lo studio sembra suggerire una possibile strada terapeutica per le persone con APOE4, che prende di mira la regolazione dei lipidi da parte delle cellule nervose. Ciò potrebbe contribuire a contrastare i sintomi dell'Alzheimer.

17 novembre 2022 Elisabetta Intini
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