Alzheimer: i fallimenti della ricerca, le nuove speranze

Tra tante delusioni e poche nuove speranze, la ricerca sulle demenze è a un punto di svolta: le grandi aziende farmaceutiche rinunciano a cercare e sperimentare nuovi farmaci, mentre gli istituti di ricerca provano nuove strade.

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Da circa 15 anni non ci sono progressi nella ricerca e nello sviluppo di farmaci anti demenze: recentemente, nell'arco di pochi mesi molte aziende farmaceutiche hanno alzato bandiera bianca, abbandonando nuovi investimenti su farmaci capaci almeno di contenere i sintomi.

 

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Alzheimer: le nuove frontiere della biologia molecolare su Focus 306 (aprile 2018).

Allo stesso tempo, però, la ricerca sulle cause delle demenze, e dell'Alzheimer in particolare, esplora nuove strade, grazie a nuove tecniche di biologia molecolare per la diagnosi precoce, come racconta Fabrizio Tagliavini (dir. scientifico dell'Ist. Carlo Besta di Milano) in Alzheimer, la ricerca riparte così su Focus 306 (aprile 2018), e a studi su gruppi di persone predisposte all'Alzheimer precoce.

 

In questa pagina, con un approfondimento di Amelia Beltramini facciamo invece il punto sulla malattia: i fallimenti dei farmaci, le cause e le oggettive difficoltà della ricerca, la demenza (che cos'è e che cosa produce), i tempi e i costi delle sperimentazioni, i suggerimenti per ridurre il rischio di declino cognitivo.

 


 

Amelia Beltramini. Il 9 gennaio 2018 la rivista scientifica Jama pubblicava i risultati di una sperimentazione clinica sulla malattia di Alzheimer: l'idalopirdina, un farmaco sintomatico (ossia che interviene sui sintomi) che pareva molto promettente, sperimentato in 34 Paesi su 2.525 pazienti con sintomi lievi o moderati della malattia, che avrebbe dovuto migliorare il tono dell'umore, il sonno e l'appetito nei malati, si era invece rivelato un buco nell'acqua. Un duro colpo per la multinazionale danese Lundbeck, tanto da indurla ad abbandonare la ricerca sull'Alzheimer.

 

L'8 gennaio a gettare la spugna era stata un'altra multinazionale, la Pfizer. Mikael Dolsten, presidente della ricerca e sviluppo della compagnia, spiegava alla J.P. Morgan Healthcare Conference di San Francisco che l'investimento economico sull'Alzheimer si era rivelato troppo aleatorio, a fronte di «risultati più sicuri» in altri ambiti, e annunciava che nei successivi 5 anni l'azienda si sarebbe perciò concentrata su oncologia, infiammazione e immunoterapia, vaccini, malattie rare e dolore, dove vedeva reali prospettive di creare farmaci innovativi.

 

L'azienda ha insomma tirato esplicitamente i remi in barca per il settore delle malattie neurodegenerative, Alzheimer in testa, licenziando i 300 ricercatori fino a quel momento dedicati al settore.

 

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I tre stadi della malattia di Alzheimer: i neuroni soffocati da placche e grovigli vengono poi eliminati e digeriti dalle cellule della microglia, responsabili della difesa immunitaria nel sistema nervoso centrale. | Shutterstock

 

Sul fronte dell'Alzheimer il 2017 è stato un succedersi di insuccessi: pessimi risultati con il bapinuzumab, sviluppato in joint venture da Pfizer e Johnson&Johnson, e con il PF-05212377 (Pfizer); analoghi risultati anche per una molecola sviluppata da Axovant, la interpirdina, addirittura abbandonata ai primi passi della sperimentazione. Tutti farmaci con uno stesso bersaglio: l'eliminazione delle placche di amiloide, marker biologico dell'Alzheimer.

 

I malati nel mondo. Molti passi indietro, dunque, almeno sul fronte della ricerca tradizionale. Eppure "il mercato" c'è e, verrebbe da dire, questo fa sempre gola alle aziende farmaceutiche.

 

Il fatto è però che dal punto di vista epidemiologico le malattie neurodegenerative sono un vero problema. Il World Alzheimer Report 2017 stima che, a causa dell'invecchiamento della popolazione, entro il 2050 i malati di Alzheimer sono destinati a salire, a livello globale, dagli attuali 50 milioni a oltre 130 milioni.

L'epidemiologia studia la distribuzione e la frequenza di malattie ed eventi di rilevanza sanitaria nella popolazione

In Italia si calcola che siano affetti da demenza l'8% degli anziani ultrasessantacinquenni e fino al 20% degli ultra 80enni. A complicare ulteriormente le cose, l'Alzheimer è una malattia a lenta progressione: dopo la diagnosi i pazienti sopravvivono in media 4-8 anni. Considerato che gli italiani con età pari o superiore a 65 anni sono circa 10 milioni, si può stimare che i malati di demenza siano oltre 1 milione, dei quali circa 600 mila con demenza di Alzheimer.

600.000 diagnosi di Alzheimer in Italia, 50 milioni nel mondo

99% di fallimenti. Il mercato è dunque molto ampio. Sono invece poche le armi a disposizione, e da circa 15 anni non si vedono progressi nel settore della ricerca e sviluppo dei farmaci anti demenze (in generale): le molecole nuove hanno un tasso di fallimento enorme, molto più alto di quanto si riscontra in altre aree della medicina pur altrettanto complesse.

 

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Le placche amiloidi caratteristiche del cervello con Alzheimer. | Shutterstock

 

Una ricerca (pubblicata nel 2014 su Alzheimer's Research & Therapy) ha analizzato il destino di 244 nuove molecole in 413 sperimentazioni cliniche effettuate in dieci anni di studi, fra il 2002 e il 2012: di tutte, solo una è stata approvata! Una su 244, che tradotto in percentuale significa un tasso di fallimento fra i più alti: 99,6%, contro - per esempio - l'81% delle terapie anti tumorali sotto esame in quegli anni.

 

Tutta colpa del cervello. Le malattie neurologiche non sono come il cancro: su quest'ultimo negli ultimi anni la ricerca di base ha fatto grandi progressi. Oggi con la cosiddetta biopsia liquida (vedi) siamo in grado di inseguire l'insorgere continuo di nuove mutazioni.

 

Al confronto, per l'Alzheimer e le altre demenze siamo all'età della pietra. Prima di tutto perché si tratta di malattie che coinvolgono il cervello, organo difficilmente accessibile chiuso com'è nella scatola cranica. Inoltre, è protetto dalla barriera emato-encefalica, una specie di scudo che se per un verso lo protegge dalle sostanze dannose, dall'altro rende molto più complicato farci entrare i farmaci.

 

Demenza: che cosa vuol dire? Fino a non molti anni fa l'unica spia della malattia era il cambiamento di comportamento, indizio tutt'altro che preciso perché comune a molte patologie. Cominciare la sperimentazione di un farmaco senza indicazioni più precise significa non sapere su quale demenza si sta intervenendo.

 

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Imaging cerebrale di un cervello con Alzheimer. | Roger Ressmeyer/CORBIS

 

Il termine demenza descrive infatti un insieme di sintomi generici: perdita di memoria, confusione, variazioni del tono dell'umore. Queste ultime possono essere di entità variabile e sono caratteristiche non solo dell'Alzheimer (54% delle diagnosi di demenza), ma anche della demenza frontotemporale (10%), della demenza a corpi di Lewy e della demenza vascolare (10%) e altre ancora.

 

La demenza vascolare è dovuta alla riduzione dell'afflusso di sangue al cervello, responsabile della morte cellulare. Nelle altre demenze i neuroni (le cellule cerebrali), che nel cervello sano sono circa 100 miliardi, degenerano e muoiono più rapidamente del normale. Il danno va di pari passo con l'accumulo di proteine anomale, diverse in ogni tipo di malattia neurodegenerativa: nell'Alzhaimer sono la beta-amiloide e la tau, nella demenza a corpi di Lewy è l'alfa-sinucleina, nella demenza fronto temporale solo la tau e così via.

 

Che cosa succede. Nel caso dell'Alzheimer la perdita di cellule cerebrali porta a una riduzione del volume del cervello, soprattutto della corteccia cerebrale, cioè lo strato che ricopre il cervello, responsabile delle funzioni superiori di elaborazione del pensiero e della memoria.

 

Si pensa che la perdita di cellule cerebrali sia dovuta all'accumularsi di placche e grovigli delle due proteine: la beta-amiloide all'esterno dei neuroni, la tau al loro interno. Man mano che le proteine anomale si accumulano, le cellule muoiono, si interrompono le connessioni fra le cellule, si perdono i neuromediatori, ossia i postini chimici che mettono le cellule in comunicazione fra loro, come dopamina, acetilcolina, serotonina eccetera, tutti coinvolti nelle funzioni cerebrali di memoria, apprendimento, tono dell'umore, attenzione.

 

Il processo è molto lento: i sintomi sono solo la punta dell'iceberg. I primi cambiamenti cerebrali associati alla malattia di Alzheimer iniziano anche 20 anni prima che si colgano i primi sintomi.

 

L'ago nel pagliaio. Sappiamo che quelle proteine, la beta-amiloide e la tau, sono coinvolte e fanno danni, ma non sappiamo se sono la vera causa all'origine della malattia o piuttosto una sua conseguenza: la verità è che abbiamo bisogno di sapere molto di più di questo gruppo di malattie.

 

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Cervelli di topi con Alzheimer trattati con nanoparticelle (a sinistra) o non trattati (a destra). | Unimib

 

L'ideale sarebbe trovare le proteine al loro comparire, ma per adesso non abbiamo marker biologici affidabili: «Trovare una proteina nel cervello è come trovare un granello di sabbia in una piscina per bambini», afferma Maria Carrillo, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association: «quando poi passi al liquido cerebrospinale, è come un granello di sabbia in una piscina olimpionica. Per non parlare del sangue, dove tutto è così diluito che è come cercare un granello di sabbia nell'oceano».

 

È ben vero che negli ultimi anni la diagnostica per immagini ha cominciato a dare più risposte sulla presenza delle due proteine nel cervello, ma quando queste sono visibili i danni sono fatti. Senza diagnosi e senza sapere esattamente perché si accumulano queste proteine, l'approccio farmacologico non può che essere vago e sintomatico.

 

I tempi e i costi della ricerca. A queste difficoltà se ne aggiungono altre: un farmaco, per essere considerato efficace, deve dimostrare di migliorare lo stato di salute del paziente o di rallentare la progressione della malattia, ma per misurare questi risultati ci vogliono anni e, in assenza di marker biologici della progressione, ci si accontenta di obiettivi surrogati, come la valutazione del declino cognitivo, funzionale o complessivo.

 

Questi elementi non sono però il riflesso esatto della malattia e, soprattutto nei primi anni, possono essere poco influenzati dalla progressione della malattia stessa. Inoltre variano da paziente a paziente, e questo impone alle sperimentazioni molti pazienti e lunga durata: per dimostrare l'efficacia di un farmaco bisogna assumerlo per 5-10 anni, ma al momento, a causa dei costi della ricerca, sono poche le sperimentazioni che durano più di tre anni.

 

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Acetilcolinesterasi: condizione per cui si degrada il neurotrasmettitore della memoria, l'acetilcolina. | ProteinBoxBot / WikiMedia

 

I costi: per finanziare in parte la ricerca sull'Alzheimer, nel 2011 l'allora presidente degli Usa Barack Obama aveva varato il National Alzheimer's Project Act con un investimento iniziale di 50 milioni di dollari, salito a 1,4 miliardi di dollari nel 2017.

 

Quella che però oggi come allora sembra essere trascurata è la ricerca di base, ossia quella "fondamentale", che ha per scopo l'ampliamento delle conoscenze nell'ambito di applicazione, perché prima di cercare una terapia bisogna conoscere le cause dell'insorgere della malattia. Sappiamo che qualche forma di prevenzione è possibile (vedi sotto, La prevenzione), ma non basta.

 

Le terapie disponibili oggi si limitano a cercare di ridurre i sintomi. Sono efficaci temporaneamente e solo su una parte dei pazienti: donepezil, galantamina e rivastigmina, autorizzati per la terapia dei sintomi di Alzheimer da lievi a moderati, inibiscono un enzima, l'acetilcolinesterasi, che a sua volta degrada il neurotrasmettitore della memoria, l'acetilcolina. La molecola più recente, la memantina idrocloride, autorizzata nella terapia di forme moderate e gravi della malattia, blocca un altro mediatore chimico, il glutammato, ma non senza effetti collaterali.

 

 

La prevenzione. Un report del 2015 fa il punto sugli effetti dei fattori di rischio modificabili sul declino cognitivo e sulla demenza. Dallo studio emerge che una regolare attività fisica e la gestione di fattori di rischio cardiovascolare (in particolare diabete, obesità, fumo e ipertensione) riducono il rischio di declino cognitivo e possono di conseguenza ridurre il rischio di demenza, così come una dieta sana e le attività di "apprendimento permanente" e "allenamento cognitivo". Conclusioni condivise da uno studio dell'Institute of medicine americano (IOM), condotto nello stesso periodo.

 

Il futuro. Le speranze per una terapia farmacologica dell'Alzheimer sono oggi riposte quasi esclusivamente nella sperimentazione di fase III dell'anticorpo adacanumab della Biogen. I risultati arriveranno nel novembre 2019: dagli studi preliminari, il farmaco sembra influire sulla formazione delle placche di amiloide, rallentando il declino clinico dei pazienti.

 

Come però abbiamo visto in questa lunga panoramica, intervenire quando la malattia è diagnosticata è indispensabile e vitale, ma non risolutivo. Nuovi approcci e nuove tecnologie daranno forse quelle risposte che si cercano invano da decenni.

04 Aprile 2018 | Amelia Beltramini