I misteri della malattia di Crohn

Gli ultimi aggiornamenti su un morbo che potrebbe essere causato da un batterio particolarmente resistente. E ancora troppo poco conosciuto.

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I misteri della malattia di Crohn
Gli ultimi aggiornamenti su un morbo che potrebbe essere causato da un batterio particolarmente resistente. E ancora troppo poco conosciuto.
  Una radiografia a raggi X colorata mostra l'ultima parte dell'intestino tenue, l'ileo, infiammato dalla malattia di Crohn.  
Una radiografia a raggi X colorata mostra l'ultima parte dell'intestino tenue, l'ileo, infiammato dalla malattia di Crohn.

Ci sono alcuni gialli che segnano la storia della medicina. Come quello raccontato da un chirurgo londinese sulla pagine del British medical Journal. La storia inizia nel settembre 1988 quando un bellissimo bambino inglese di quasi 8 anni, fino a quel momento sano come un pesce, sviluppò improvvisamente un gonfiore al lato destro del collo. Inviato all'Addenbrook's Hospital di Londra, gli furono asportati i linfonodi ingrossati. L'istologo, lo specialista che studia i tessuti al microscopio, ipotizzò un'infezione da micobatterio: i tessuti furono messi in coltura per identificare il colpevole e al bambino furono somministrati i primi antibiotici in attesa del responso del laboratorio.
Ma dopo tre mesi la coltura non aveva dato alcun risultato e gli antibiotici furono sospesi. I restanti linfonidi del lato destro del collo, che progressivamente si ingrossarono, furono asportati. Poi nulla da segnalare fino al 1993 quando insorsero dapprima un'artrite, poi dolore addominale, anoressia, 2-3 scariche intestinali non formate al giorno, perdita di peso (37 kg su 1,53 cm) e perdita di vitalità fino alla letargia.
Alla fine fu fatta diagnosi di morbo di Crohn e fu inviato a John Hermon-Taylor, responsabile del dipartimento di chirurgia del St George's Hospital, per l'intervento chirurgico di resezione della parte dell'intestino malato.

Cos'è la malattia di Crohn? La malattia di Crohn è un'infiammazione cronica dell'intestino. È quasi sconosciuta nel terzo mondo e in costante aumento nei paesi occidentali: un articolo del 1973 pubblicato sul New England Journal of Medicine dimostrava un aumento di 20 volte dell'incidenza della malattia fra il 1940 e il 1970. Inoltre, se fino ai primi anni 50 non c'erano segnali di casi di Crohn fra gli adolescenti, oggi un nuovo caso su sei viene diagnosticato in persone che non hanno ancora compiuto 20 anni. E secondo Taylor negli ultimi 10 anni l'incidenza della malattia fra i bambini inglesi è aumentata di 7 volte. In Italia non c'è un registro del Crohn e l'incidenza della malattia varia da paese a paese, aggirandosi da 1 a 10 nuovi casi ogni 100 mila abitanti, e con una prevalenza, cioè il numero di malati sia di circa 200 casi ogni 100 mila.
La malattia si manifesta prevalentemente in tre fasce d'età: fra 7-8 anni, fra i 25-35 anni, o oltre i 55 anni. I sintomi sono dolori addominali a volte acutissimi, associati a diarrea a volte sanguinante (nelle fasi acute si possono avere anche 10 scariche incontenibili al giorno), febbre, perdita di peso, nei bambini associati spesso a ritardo nella crescita, nausea, vomito, astenia, flatulenza. Possono comparire periodi in cui i sintomi sono in remissione, ma poi la malattia si riacutizza.
In circa il 10-20% dei casi l'andamento diventa drammatico: il processo infiammatorio può creare la perforazione della parete, o restringimenti dell'intestino fino all'ostruzione o addirittura all'occlusione, cioè all'ostruzione completa. In alcuni casi queste lesioni sono tanto gravi da imporre ripetuti interventi chirurgici o addirittura da costringere all'amputazione del retto e di parte dell'intestino e alla creazione chirurgica di un ano artificiale nell'addome (ano preter naturale).
Il Morbo di Crohn aumenta inoltre considerevolmente il rischio di tumore dell'intestino tenue e del colon , e uno studio epidemiologico pubblicato a settembre dimostra che fra i malati di Crohn sono più frequenti malattie come artrite, asma, bronchite, psoriasi e pericardite.

Le cause? Ignote. Finora la terapia mira a inibire la risposta immunitaria utilizzando aminosalicilati, i cortisonici e brevi cicli di antibiotici e gli immunosoppressori e gli anticorpi monoclonali anti-Tnf, diretti a bloccare una citochina (alfa TNF), mediatore dell'infiammazione (ulteriori informazioni a pagina 2).
Questo lo stato della medicina ufficiale. Ma un gruppo di ricercatori sta sostenendo un'altra tesi e le prove scientifiche che vanno accumulandosi danno sempre più loro ragione. Sospettano che dietro al morbo di Crohn ci sia l'infezione di un batterio un po' particolare, il Mycobacterium avium paratuberculosis (Map), cugino del micobatterio della lebbra e del micobatterio della Tbc. È un batterio piuttosto enigmatico: vive all'interno delle cellule che infetta, non sembra produrre tossine e non sembra danneggiare le cellule che lo ospitano.
Il danno, almeno a quanto si sa, viene dalla reazione dell'ospite: una forte reazione immunitaria contro il tessuto infetto. Si sa che questo batterio infetta i ruminanti, soprattutto nei paesi con zootecnia sviluppata, nei quali causa una malattia simile al Crohn umano, descritta per la prima volta nel 1885 da un veterinario tedesco, tale Heinrich Albert Johne.
La malattia di Johne è una infiammazione cronica dell'intestino nei ruminanti. Nei ruminanti ci sono due forme di questa malattia: quella bovina, con molti batteri presenti nell'intestino che vengono disseminati con le feci e con il latte, tanto da essere facilmente trasmessa ai vitelli. Negli ovini invece i batteri non sono tanti, nell'intestino è difficile vederli anche se si osservano gli stessi granulomi, e l'isolamento dei batteri è più difficile. E, ancora, l'incubazione è lunga. Può arrivare addirittura a 12 anni prima di manifestare i sintomi e su tre vitelli infettati, solo uno manifesta la malattia.
Ma cosa c'entra la Johne con il Crohn? La storia inizia un secolo fa. Nel 1901 Thomas Kennedy Dalziel, chirurgo del Western Infirmary di Glasgow, operò un collega con un'infiammazione cronica dell'intestino. Dalziel conosceva la malattia di Johne e nel 1913 pubblicò quello e altri casi sul British Medical Journal scrivendo che "i caratteri istologici" della malattia che aveva descritto nell'uomo erano simili a quelli della malattia di Johne e che forse la malattia era la stessa. E concludeva «posso solo dispiacermi che la causa di questa malattia resti oscura, ma sono fiducioso che fra non molto la difficoltà sarà superata».

Il Map, il batterio rebus. Nel 1984 Rodrick Chiodini, microbiologo dell'Università di New York, allora alla Brown University di Rhode Island Hospital di Providence, isolò per la prima volta il Map in un malato di Crohn e finalmente riuscì anche a coltivarlo. Questo gli consentì di chiarire perché questo batterio è un vero rompicapo e perché molti faticano a confermare i dati.
Per prima cosa Chiodini scopre che nell'intestino umano il batterio è in una forma strana, senza parete cellulare (sferoplasti): una forma tondeggiante. Secondo alcuni ricercatori è proprio questa forma con la parete modificata che scatena la risposta immune anomala che causa la malattia.
Inoltre, per isolare un particolare batterio fra i milioni che brulicano all'interno dell'intestino bisogna utilizzare tecniche di decontaminazione che uccidono gli altri batteri senza danneggiare il batterio che si cerca.
Ma il MAP nella forma priva della parete cellulare è il più fragile di tutti e siccome non sopravvive alle tecniche di isolamento facilita la conclusione che non ci sia. E non è tutto: poiché le tecniche per individuare i batteri si basano su coloranti che tingono la parete cellulare (colorazione di Ziehl Neelsen), anche se il batterio c'è non lo si vede perché mancando la parete, o essendo modificata, non si colora. Dopo anni però, come è successo nel laboratorio di Chiodini, il batterio può ricostituire la parete cellulare e ritornare alla sua forma colorabile.
Infine è un batterio lentissimo da coltivare. Se la coltura del batterio nella forma a bastoncello, quella che si trova nel bovino, diventa visibile dopo 3-4 mesi, quella della forma rotondeggiante senza parete che si trova nell'uomo ne richiede molti di più: a Chiodini ci volle un anno e mezzo.
«Il micobatterio è lentissimo, uno dei più lenti nel tempo di duplicazione» dice Leonardo Sechi, docente di microbiologia all'Università di Sassari. «Per passare da una cellula a due impiega 72 ore, contro le 24 del micobatterio della tubercolosi che pure non è rapidissimo. Per vedere una colonia su un terreno solido bisogna essere costanti e aspettare». Alcuni isolati umani ci hanno messo 6 anni a crescere in laboratorio.
Dopo l'articolo di Chiodini, la staffetta della ricerca sul Crohn passava nelle mani di un chirurgo di Londra, costretto a tagliare pezzi di intestino dei malati di Crohn. Oggi John Hermon-Taylor, direttore del dipartimento di chirurgia del St George's Hospital di Londra, è convinto che dal 50 al 70% dei casi di Crohn siano dovuti al Map. «Sono certo che ci sia il Map nell'intestino dei malati. Solo che è un batterio difficile da braccare. È un tipo tosto».

I lavori in Sardegna. A partire dal dicembre 2001 nella storia del Crohn è entrata anche la Sardegna. A Sassari infatti c'è una buona scuola di microbiologia. E Leonardo Sechi, un giovane ricercatore, si è intestardito sul rompicapo del Map. Dapprima, alleandosi con gli anatomopatologi si è fatto dare i blocchetti di paraffina fatti con le biopsie dell'intestino di 48 malati. Nonostante la conservazione ha trovato il batterio in 35 campioni. E conferma: il Map qui è con la parete cellulare modificata. Si allea allora con i chirurghi e si fa dare i pezzi di intestino freschi, appena prelevati dai pazienti: il 70% dei prelievi è positivo e riesce a isolare i batteri e a coltivarli.

 

I misteri della malattia di Crohn
Gli ultimi aggiornamenti su un morbo che potrebbe essere causato da un batterio particolarmente resistente. E ancora troppo poco conosciuto.

Come ci arriva il Map nell'intestino? Probabilmente con il latte. Prima di tutto quello materno. Ricercatori americani hanno dimostrato che il batterio può essere trasmesso con l'allattamento al seno dalla madre infetta al figlio. Ma è presente anche nel latte artificiale: a Ferragosto dell'anno scorso durante l'ottavo International colloquium on Paratuberculosis, Ivo Pavlik, ricercatore dell'Istituto di ricerche veterinarie ceco di Brno, ha segnalato di aver trovato il Map nel latte in polvere in commercio in Europa. Ha analizzato 51 campioni di diversi tipi di latte in polvere prodotti da 10 aziende di 7 diverse nazioni europee. In 25 campioni (49%) ha trovato il micobatterio vivo, tanto da poter essere coltivato.
«Il fatto che il batterio sia nel latte in polvere destinato all'alimentazione infantile è un fattore di rischio» ha detto Pavlik nel corso del congresso. La presenza dell'infezione nel latte destinato ai bambini è particolarmente preoccupante: è ben vero che nell'uomo e negli animali la malattia non si manifesta immediatamente, ma a distanza di qualche anno. Ma più l'incontro con il batterio è precoce e più è probabile che l'infezione si cronicizzi anche per l'immaturità del sistema immune non ancora completamente sviluppato.
Se invece l'incontro avviene in tarda età è più facile che l'infezione non insorga. È vero anche che per ammalarsi sembra necessaria una certa predisposizione genetica. Nel 1996 Gilles Thomas dell'Inserm, di Parigi ha segnalato che nel braccio lungo del cromosoma 16, in una regione detta IBD1, c'è un locus che predispone alla malattia di Crohn. Cinque anni dopo in un secondo studio annunciò che avevano individuato l'esatto gene, NOD2. La predisposizione genetica fu poi confermata da Gabriel Nunez dell'University of Michigan e dal gastroenterologo Judy Cho dell'University of Chicago. Questa mutazione, secondo gli studi di Sechi, è presente in forma eterozigote nel 70% dei casi di Crohn sardi.

Se il latte è infetto. Né è tranquillizzante sapere che il Map resiste alla pastorizzazione. È infatti un batterio tosto, capace di sopravvivere al calore. In laboratorio si è visto che sopravvive al trattamento attualmente in vigore di riscaldamento a 72° per 15-20 secondi (UHT). «Bisognerebbe prolungare il tempo almeno ad un minuto, oppure, se lo si vuole tenere breve, la temperatura deve essere portata a 94°C» dice Sechi. Questo spiega il fatto che il Map sia presente nel latte in commercio: Jay Ellingson del Food Safety service Clinic Laboratories di Marshfield (Wisconsin) l'anno scorso ha analizzato 329 litri di latte intero commercializzato da 22 aziende diverse nell'arco di un anno nei 3 stati americani che producono più latte (California, Minnesota e Wisconsin). Nel 2,8% del latte in commercio dopo la pastorizzazione ha trovato il batterio vivo e vegeto: la carica maggiore era nel latte munto nel terzo quadrimestre, da luglio a settembre. Il Map era già stato trovato nel 1998 in 6 campioni di latte pastorizzato su 31 in vendita nell'Irlanda del Nord: quasi uno su cinque. I
n Italia nessuno l'ha cercato, secondo John Hermon-Taylor, l'infezione è presente nel 55% degli allevamenti dell'Europa occidentale e degli Stati Uniti. Per quanto riguarda l'Italia non esiste un censimento nazionale. Il centro di referenza della paratubercolosi è nell'Istituto zooprofilattico di Piacenza. «Mancano test sensibili, quelli che abbiamo sono sensibili al 50%: tradotto su 100 malati ne individuo 45» dice Gianluca Belletti, responsabile della sezione di Piacenza dell'Istituto zooprofilattico. «I miei dati sono quindi da prendere con beneficio di inventario. Comunque, in base a questo test nel Veneto risulta positivo il 20-40% degli allevamenti. E circa il 20-25% delle vacche è infetto».
Anche Sechi ha testato gli allevamenti sardi. «In Sardegna ci sono 2,5 milioni di pecore, ma dati ufficiali sull'infezione da Map non ce ne sono. Circa il 40-50% degli allevamenti che abbiamo testato sono risultati infetti» dice.

Le perplessità dei ricercatori. Ci sono ancora molti San Tommaso, ricercatori che non vogliono credere. A Chiodini chiesero perché ci fosse così tanta resistenza ad accettare che il MAP causasse la malattia di Crohn. E Chiodini risorse: «C'è molta politica nella medicina» dice Chiodini. «E una tesi viene accettata non perché ci sono le prove, ma perché la comunità medica vuole accettare le prove che porti». Per dimostrare che Map è il vero responsabile del Crohn, ci vorrebbe un volontario che si candidi per farsi infettare sperimentalmente. Ma in assenza di una terapia semplice e veloce tutti si tirano indietro.
Steve Berger del Department of Geographic Medicine Tel Aviv Medical Center, ha declinato l'invito perché «questa settimana sono occupato». In assenza del volontario la controversia è destinata a continuare» A meno che non funzioni la terapia…

Quale terapia? Sapere qual è il batterio consente di studiare a quali antibiotici è sensibile. Taylor ha trattato 150 casi di Crohn con una combinazione di farmaci, compresi rifabutina e claritromicina: circa il 70% dei pazienti sono entrati in remissione e l'intestino è guarito. Rifampicina e isoniazide invece non funzionano, almeno in Sardegna. Sechi ha dimostrato che il 68% dei batteri isolati nel bestiame sardo sono diventati resistenti ad almeno due antibiotici utilizzati nella terapia antitubercolare. E sta sviluppando resistenza anche alla claritromicina.
Ma paiono funzionare la rifabutina e la claritromicina, in associazione con l'etambutolo o la clofazimina, somministrati però per 18 mesi perchè il tempo di replicazione lentissimo del Map costringe a terapie lunghissime.
Oltre a questo però bisogna far qualcosa anche per limitare l'infezione con il latte. «Prima di tutto arrivare alla denuncia obbligatoria dell'infezione. A questo punto, come per la Tbc bovina si sa quali zone e quali allevamenti sono a rischio: avere una visione di insieme servirebbe» dice Sechi. Poi servirebbe anche allungare i tempi di sterilizzazione del latte: la Food standard agency già nel dicembre 2001 ha chiesto di cambiare la lavorazione del latte inglese proprio per assicurare che il Map sia distrutto.
Nel frattempo chi non vuole rischiare può seguire il consiglio di Taylor: bollire ulteriormente il latte e poi lasciarlo raffreddare prima di consumarlo e preferire i formaggi stagionati a quelli freschi.

Amelia Beltramini

13 Marzo 2006

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